A terület tengerparti részeit évezredek óta lakták az amerikai őslakosok ("indiánok"), elsősorban a Tongva és a Chumas törzsek. A spanyolok először 1542-ben érkeztek a területre Juan Cabrillo vezetésével, de csak 1769-től állomásoztak itt tartósan. Juan Crespi atya egy "csodálatos folyó"-ról ír, amelyet a felfedezők "Nuestra Señora de Los Angeles de la Porciúncula"-nak neveztek el. 1771-ben alapították Szent Gábriel Arkangyal misszióját, ezzel biztosítva a terület feletti tartós spanyol befolyást.
1781. szeptember 4-én a misszionáriusok települést alapítottak, a folyó neve után, azt kissé lerövidítve El Pueblo de la Reina de los Ángeles-nek nevezték azt el, utalva ferences rendi kötődésükre. Mindazonáltal évtizedekig jelentéktelen kis misszió és ranch-szerű település maradt.
Mexikó függetlensége (1820) után a város sorsát meghatározó legnagyobb változást az 1847-ben, a mai Montebello helyén lezajlott csata jelentette, ezután a jenkik szerezték meg a hatalmat a környék felett, akik ezrével tódultak Kaliforniába az aranyláz idején. Ez egyúttal ki is kövezte az utat az államnak az Egyesült Államokhoz történő későbbi csatlakozásához.
Los Angeles városát hivatalosan 1850-ben alapították, a vasút 1876-ra ért a városba. 1892-ben kőolajat találtak a környéken, 1923-ra a világ kőolajtermelésének negyedét Los Angeles adta. A város fejlődése szempontjából azonban fontosabb volt a víz. William Mulholland irányításával1913-ra készült el a Los Angeles Aqueduct, egy 223 mérföld hosszú vízvezeték, ami az Owens folyó vizét szállította a városba. Elsősorban ennek számlájára írható a város 1915 utáni robbanásszerű növekedése. Habár később sok kritika érte az építőket és az egész elgondolást, az bizonyos hogy Los Angeles mérete és jelentősége a töredéke sem lenne a mainak a vízvezeték nélkül.
Az 1920-as évektől a mozi- és a repülőgép ipar is felfutott és hozzájárult a további növekedéshez. A város adott otthont az 1932-es Nyári Olimpiai Játékoknak. A második világháború új prosperitást hozott, habár a város sok japán származású lakóját szállították internáló táborokba a háború éveiben. Ebben az időben jelentős számú német emigráns is érkezett a városba, többek között Thomas Mann, Bertolt Brecht és Lion Feuchtwanger.
A háború utáni évek soha nem látott fellendülést hoztak, ekkor népesült be a San Fernando Valley környéke. Ez a folyamat volt a világon az első jelentős szub-urbanizáció, vagyis nagyon gyors, jelentős terület növekedés és egyidejű csökkenő népsűrűség. Az 1965-ös Watts-féle zavargások hozták felszínre a mélyen gyökerező faji megosztottságot, hiába az ország egyik legfiatalabb városáról is van szó. A kommunista országok távolmaradása ellenére az 1984-es Nyári Olimpia sikeres volt a város számára. 1992-ben ismét véres faji zavargások törtek ki, majd szó szerint is megrázta a várost az 1994-es Northridge-i földrengés.
2002-ben népszavazást tartottak a San Fernando Valley és Hollywood közigazgatásilag történő leválasztásáról, de a kezdeményezést a többség elutasította.